轮胎式联轴器吊装索具连接臂利来国际手机首页总之，目前临床研究正在积极改变着Claudin18.2阳性消化系统肿瘤的治疗模式，围绕着Claudin18.2的药物角逐愈发激烈，前途值得期待。

　　Claudin182可谓是近些年胃癌领域的明星靶点。靶向Claudin18.2的药物研发取得很大进展，包括单克隆抗体、双特异性抗体、ADC以及CAR-T疗法等多种类型的新药迅速应用于临床。Claudin18.2单抗ZolbetuximabI期试验的成功为该领域的突破性进展带来了新的希望。然而，随着大量国内外企业涌入Claudin18.2赛道，如何根据不同药物特点合理开发适应证，如何精准筛选获益人群，以及相关不良反应如何管理等，成为各企业新药能否成功的关键。

　　Claudin是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，最早由 ShoichiroTsukita等在1998 年发现。Claudin蛋白家族是构成紧密连接重要的组成及功能结构，包括至少27个家族成员，均是定位于细胞膜表面的跨膜蛋白，且结构具有高度一致性，包括4个跨膜区和2个胞外环，这种高度一致性在跨膜区尤为显著。就肿瘤而言，Claudin生物学功能尤其是在肿瘤发生发展中的角色目前尚无定论，而可以肯定的是，Claudin蛋白表达紊乱(包括表达数量及空间分布的紊乱)会影响细胞与细胞、细胞与细胞外基质连接，影响细胞屏障功能及极性的维持，从而引起细胞间细胞因子、离子渗透性的变化，引起细胞增生性转化。

　　Claudin18.2属于Claudin家族成员，属于Claudin18的亚型，是一种CD20样分化的蛋白，是目前为止Claudin家族中最受关注的靶点。Claudin18是肺和胃上皮细胞紧密连接的一个主要成分，包括Claudin18.1和Claudin18.2两个异构体。正常情况下，Claudin18.1主要在肺部表达，Claudin18.2 通常埋藏在胃黏膜中，单克隆抗体基本上接触不到正常组织中的Claudin18.2。尽管在正常组织中表达高度受限，但在恶性肿瘤发生后，紧密连接蛋白会遭到破坏，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2 表位暴露出来，成为特定的治疗靶点。除70%~80%的胃癌患者可以检测到Claudin18.2的表达之外，随后研究表明，Claudin18.2也能在其他多种肿瘤组织中高度表达，包括胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胆管癌等。因此，Claudin18.2的高度组织表达特异性使得它成为良好的抗肿瘤新兴靶标。

　　作为继HER2之后胃癌治疗的第二个关键靶点，目前针对Claudin18.2的检测方法尚未得到统一，不同研究中所报道的阳性率和高表达率存在一定差异。因此，关于 Claudin18.2阳性胃癌的临床病理特征目前不同研究结果尚未达成一致结论，包括 Claudin18.2阳性是否可以作为晚期胃癌的预后标志物，Claudin18.2的表达是否和Lauren分型，以及HER2的表达之间存在相关性等。

　　总之，尽管Claudin182在冒癌发生发展中的生物学功能还有待进一步探索，随着日前新药研发手段的进步，Claudin18.2在肿瘤组织中的特异性高表达特性足以使其成为理想的成药靶点。目前已经进入临床试验中的药物包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T细胞和ADC等，随着药物的安全性和疗效逐渐公布，靶向Claudin18.2在胃癌领域的应用前景也逐渐明朗。

　　虽然目前还没有药物获得批准，但针对Claudin18.2 的多个药物正在进行临床试验，并展示出很好的前景。根据clinicaltrial网站登记的数据，截至2022年12月，全球在研的Claudin18.2相关项目已经多达56个，与国内公司相关的占比近80%。

　　Zolbetuximab是一个人鼠嵌合IgG1单克隆抗体，是全球第一个针对Claudin18.2靶点的单抗。它与肿瘤细胞表面的Claudin18.2特异性结合(不与Claudin181结合)，引发 ADCC(抗体以来细胞介导的细胞毒性作用)、CDC(补体依赖的细胞毒作用)、细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖。自从美国临床肿瘤学会(ASCO)2016 大会上 Ganymed公布了Zolbetuximab的Ⅱb期胃癌临床试验的积极结果，Claudin18.2开始受到广泛关注。FAST研究结果显示，Zolbetuximab联合EOX可显著延长晚期胃癌患者的中位生存期(13.2vs8.4个月)，并使死亡风险降低49%。尤其在Claudin18.2高表达的亚组中，对于OS的改善更加明显(16.6vs93个月)，死广风险降低56%。2022年11月16日，安斯泰来宣布了Ⅲ期SPOTLIGHT临床试验达到主要终点，研究结果证明，Zolbetuximab联合mFOLFOX6对比单纯化疗，对Claudin18.2.阳性、HER2阴性晚期胃癌的PES 和 OS 有积极影响。基于此，Zolbetuximab有望成为全球首款上市的Claudin18.2单抗。

　　但Zolbetuximab的潜在问题在于与Claudin18.2结合的亲和力较低，亚组分析显示治疗获益难以覆盖Claudin18.2低表达人群。随后开发的多个Claudin18.2单抗均在分子结构上进行了一定改进。例如，创胜集团开发的TST001作为继Zolbetuximab之后全球第二款针对Claudin18.2的单抗，也是国内研究进展最快的一款，目前已经进入临床Ⅱ期。一方面，TST001 拥有与Zolhefuximab不同的结合表位，具有与肿瘤细胞更高的亲和力，以及和NK细胞更好的结合效率。另一方面，TST001 降低了Fc区域的岩藻糖含量，进一步增强了它与NK 细胞上Fc受体的结合能力。若TST001最终能够覆盖到中、低表达患者，将会成为超越 Zolbetuximab的一大优势。今年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)大会上也公布了TST001联合XELOX作为晚期胃癌一线治疗的I期临床研究剂量递增部分的试验结果，并观察到良好的耐受性及初步抗肿瘤活性。在9例可评估患者中，观察到5例PR和3例 SD 的疗效，期待未来TST001能够为更多的Claudin18.2中低表达的患者带来获益。

　　此外，靶向Claudin18.2的单抗类药物还有ASKB585、M108、MIL93、AB011 NBL015、LM-102等均已经开展临床试验，不同的药物具有各自的分子结构特点，因此具有不同的靶点亲和力，不同的潜在获益人群及相应的不良反应。靶向Claudin18.2胃癌领域一线赛道非常拥挤，如何根据药物自身优势开发不同的适应证，如何尽快地探索联合免疫治疗用干晚期胃癌一线治疗的可能，成为能否在激烈竞争中胜出的关键。例如 Zolbetuximab目前有胃癌和胰腺癌两个适应证正在开发，而创胜在这两者基础上，还进一步探索了 TST001在胆道肿瘤等其他消化道肿瘤方面应用的可能性。此外，Zolbetuximab与 TST001均已开始了联合PD-1单抗用于胃癌一线的全球临床试验，相信不久的将来会有更多的临床研究结果公布。

　　CAR-T细胞治疗已经在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得突破性进展，但在实体瘤领域仍未走出困境。靶点选择的困难、实体瘤的高度异质性、免疫抑制的微环境仍然是阻碍 CAR-T细胞治疗在实体瘤成功应用的关键因素。Claudin18.2在肿瘤细胞的特异性表达为T细胞疗法提供了一种特异性强，而副作用弱的靶标抗原。靶向Claudin18.2的CAR-T细胞治疗为实体瘤领域细胞治疗带来前所未有的突破。

　　科济药业的CT-041由经融合了人源化的抗Claudin18.2 单链片段变体的CAR遗传修饰的T细胞组成，具备有效靶向及消除在细胞表面表达Claudin182的肿瘤细胞的可能。发表在Nature Medicine上的临床研究数据结果显示在二线及以上的消化系统肿瘤中ORR达到48.6%，胃癌的 ORR 高达61.1%，DCR为83.3%，中位PFS和OS分别为5.6个月和9.5个月，在接受过PD-1/PD-L单抗的患者中也显示出较好的疗效，并且未出现3级及以上的细胞因子释放综合征，整体安全性可控。目前，CT-041针对晚期胃癌/胃食管胃结合部腺癌的研究，已经处于确证性Ⅱ期临床试验。若后续临床数据优异，CT-041也将有潜力成为晚期胃癌末线治疗的主力疗法。

　　与其他CAR-T细胞治疗一样，细胞因子释放综合征是最主要的潜在不良反应，使其临床应用具有一定的挑战性，新一代CAR-T细胞治疗将结合基因工程与合成生物学的进步，以增强疗效的持久性，并减少与治疗相关的毒性。许多公司已经开始布局新一代CAR- T及异体CAR-T技术。例如，为了提升CAR-T细胞在实体瘤中的浸润、积累和生存，科济公司基于CycloCAR-T技术开发了表达IL-7和CCL-21细胞因子的CAR-T细胞(7x21 CAR-T)，有可能提高临床疗效并降低对淋巴细胞清除的需求。临床前研究表明，IL-7 可以增强CAR-T细胞增殖和存活，抑制CAR-T细胞凋亡，CCL-21可驱动T细胞和树突状细胞浸润到肿瘤部位，提高抗肿瘤作用。CycloCAR-T细胞(7x21CAR-T)与传统CAR- T 相比，可以改善对小鼠实体瘤的治疗效果，甚至诱导肿瘤完全缓解。此外，隆耀生物、传奇生物、北恒生物开发的靶向Claudin18.2的下一代CAR-T细胞治疗均已经进入临床Ⅰ期试验，用干治疗胃癌或胰腺癌。期待新的技术突破能进一步优化CAR-T疗法在实体瘤中的应用。

　　双特异性抗体是靶向Claudin182药物研发的一个重要方向，双抗药物主要存在3种作用机制，包括聚集/定位免疫细胞、免疫细胞激活、阻新信号通路。同时靶向免疫治疗相关靶点是Claudin18.2领域研发的主流。目前进入临床试验的双抗包括Claudin18.2/CD3双抗、Claudin18.2/4-1BB 双抗、Claudin18.2/PD-L1双抗、Claudin18.2/CD47 双抗。研究表明,与单克降抗体相比，这些双抗药物增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、可较准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性，在胃癌和胰腺癌的治疗中具有很大潜力。

　　2020AACR年会上公布了全球首个Claudin18.2/PD-L1双特异抗体SPX-301临床前数据，SPX-301 与Claudin18.2、PD-L1结合力、免疫原性和聚合性都与单抗类似，但在细胞试验中显示优于单抗的功能活性。2021年3月4日，启愈生物的 Q-1802 成为国内首个申报临床的Claudin18.2/PD-L1双特异性抗体，2022 ASCO大会报告了 Q-1802的安全性，并显示出初步疗效。

　　安进/百济神州的AMG910为靶向CLDN18.2和CD3的双特异性T细胞接合剂(BiTE)分子，是首个进入临床的Claudin18.2/CD3双抗，目前正在全球处于胃癌或胃食管交界处癌的I期临床阶段。但相比单克隆抗体，双抗药物开发的复杂性和技术壁垒更高，因此，对技术平台和靶点选择的要求也有所提高，细胞因子释放综合征(CRS)等安全性问题也是药物研发需要解决的关键问题。国内信达公司的IBI389(NCT05164458)以及齐鲁制药的OLS31905(NCT05278832)也有类似药物正在I期临床试验阶段。

　　ADC是近年来肿瘤领域最受关注的热点研究方向之一。康诺亚生物的CMG901，是全球首个Claudin18.2 ADC，CMG901是由靶向Claudin182的人源化单抗CM311和微管聚合蛋白抑制剂MMAE通过可裂解连接臂偶联而成的ADC。临床前数据显示，CMG901在疗效和耐受性方面均优于裸抗。另外，荣昌、石药、恒瑞、礼新医药等均在靶向 Claudin18.2的ADC领域不断探索，目前正在开展II期临床研究。

　　相比单克隆抗体，ADC的最大潜在优势在于可能通过“旁观者效应”在Claudin18.2低表达人群中实现突破，此外，单抗治疗失败的患者能否从ADC中获益成为药物研发的关键。未来一方面应重点关注其获益人群，开发伴随诊断，同时ADC药物相关的特殊副作用的管理，例如眼毒性等也需要做好相应管理。

　　作为中国高发肿瘤，胃癌患者群体面临巨大的治疗需求，Claudin18.2 作为极具潜力和价值的靶点，是目前胃癌靶向治疗领域的理想补充。Zolbetuximab Ⅰ期临床试验的成功无疑为该领域靶向药物的研发提供了新的希望，同时也面临着巨大挑战。面对如此激烈的竞争，每一个药物都需要结合自身优势找准定位、合理开发适应证、形成差异化竞争策略。基于临床真正需求，精准定义Claudin18.2阳性，精准筛选获益人群，并且管理好药物相关不良反应，都成为药物研发过程必须解决的关键问题。尽管Zolbetuximab有望成为 Claudin18.2 阳性晚期胃癌患者新的治疗选择，但仍然难以覆盖中低表达患者，需要开发疗效更优的药物以用于低表达人群和单抗治疗失败的人群。因此，双抗药物、ADC 成为极具前景的方向，但能否线的效果还需要研发平台不断改进，以及最终的临床试验数据来证实。相信对于Claudin18.2阳性胃癌患者，在不久的将来临床诊疗策略会发生很大变化。

　　此外，现有疗法所采用的靶点筛查方法均以免疫组化为基础，不同的公司在临床试验开展的同时也开发了伴随诊断。但值得注意的是，同HER2等其他靶点相似，Claudin18.2的表达也呈现出一定程度的时空异质性，不同的研究所采用的检测抗体不同，纳入的患者人群不同，因此 Claudin18.2的阳性率存在差异，跟靶向治疗疗效的匹配性尚不确定。大此，针对Claudin18.2的精准诊断，积极开展转化研究，应用包括免疫组织化学、液体活检等多种手段多维度筛查Claudin18.2阳性患者，对于未来临床试验的开展及胃癌的精准治疗至关重要。

　　总之，目前临床研究正在积极改变着Claudin18.2阳性消化系统肿瘤的治疗模式，围绕着Claudin18.2的药物角逐愈发激烈，前途值得期待。为实现进一步疗效优化，一线治疗需尽快探索联合PD-1单抗治疗晚期冒癌的前景:为了实现精准治疗，靶向Claudin18.2药物还需要探索伴随诊断工具去筛选真正获益人群;CAR-T细胞治疗需要进一步攻克实体瘤微环境在治疗中的局限，可以说是目前该领域面临的最紧迫的挑战之一:双抗药物、ADC能否针对单抗治疗失败之后的患者实现强强联手，提高抗体亲和力的同时能否管理好靶点相关不良反应，都是未来药物研发过程需要解决的关键问题。总之，靶向 Claudin18.2的临床研究及转化研究仍有非常广阔的探索空间。只有通过精准筛选获益人群，在临床试验中对各线治疗进行合理的排兵布阵，才有可能给患者带来最大限度的生存获益。